了解人類對(duì)抗癌癥的“武器”——抗癌藥

　　癌癥防控是世界性難題。近年來(lái)，我國(guó)癌癥總體發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)，根據(jù)2018年最新癌癥登記年報(bào)顯示，2015年，癌癥發(fā)病數(shù)392.9萬(wàn)，因癌癥死亡人數(shù)約233.8萬(wàn)。癌癥已成為嚴(yán)重威脅我國(guó)居民健康的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。

　　在人類與癌癥的斗爭(zhēng)中，藥物治療是一個(gè)很重要的措施，有效的抗癌藥物，可以幫助患者獲得更長(zhǎng)的生存時(shí)間。我們現(xiàn)在有多少種抗癌藥?哪些癌癥有藥可“抗”?抗癌藥是不是越貴越好?……2019年12月，國(guó)家藥監(jiān)局邀請(qǐng)相關(guān)領(lǐng)域?qū)＜遥瑸榇蠹抑鹨辉斀饪拱┧幹R(shí)。

　　問(wèn)：抗癌藥有哪些種類?

　　答：目前全球各國(guó)已批準(zhǔn)上市的抗癌藥物大約有130～150種。用這些藥物配制成的各種抗癌藥物制劑大約有1300～1500種。按藥物來(lái)源和作用機(jī)制分類，抗癌藥可分為：

　　傳統(tǒng)細(xì)胞毒性藥物，包括順鉑、紫杉醇、5-氟尿嘧啶、環(huán)磷酰胺和苯達(dá)莫司汀等;

　　分子靶向藥，包括小分子靶向藥甲磺酸伊馬替尼、吉非替尼和安羅替尼等，大分子靶向藥利妥昔單抗、曲妥珠單抗等;

　　抗腫瘤生物藥，包括細(xì)胞來(lái)源的大分子靶向藥，還包括發(fā)酵產(chǎn)生的抗腫瘤抗生素，如平陽(yáng)霉素和博來(lái)霉素等;

　　以及不屬于上述類型的其它類型，比如糖皮質(zhì)激素、動(dòng)植物提取的具有抗腫瘤活性的成分及單體(如曲貝替定)、嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞和溶瘤病毒等。

　　問(wèn)：什么是靶向藥?

　　答：靶向藥是具有明確的作用機(jī)制、并且該機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞和正常細(xì)胞具有較好的區(qū)分度的藥物，通常靶向藥需要選擇特定患者給藥。

　　比如經(jīng)典抗癌藥甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))，對(duì)費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病(以下簡(jiǎn)稱“慢粒”)有效，對(duì)費(fèi)城染色體陰性的慢粒病則無(wú)效；吉非替尼對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體敏感突變的肺癌有效，對(duì)野生型突變的肺癌則無(wú)效。

　　現(xiàn)在全球熱門的PD-1抑制劑，是通過(guò)與T細(xì)胞的PD-1受體特異性結(jié)合以解除腫瘤的細(xì)胞免疫抑制作用，通過(guò)激活細(xì)胞免疫清除腫瘤。它在一些腫瘤中不需要選擇患者;一些腫瘤中需要以腫瘤PD-L1的表達(dá)水平或基因微衛(wèi)星不穩(wěn)定性來(lái)選擇治療患者，它也是靶向藥。

　　目前國(guó)內(nèi)已有多種靶向藥上市，適應(yīng)癥包括肺癌、肝細(xì)胞癌、胃癌和乳腺癌等實(shí)體瘤，以及粒細(xì)胞白血病等血液腫瘤。

　　問(wèn)：為什么很多抗癌藥都要從外國(guó)進(jìn)口?

　　答：歐美有大量的跨國(guó)制藥企業(yè)，在抗癌藥領(lǐng)域深耕多年，具有強(qiáng)大的基礎(chǔ)研究和臨床轉(zhuǎn)化能力，能夠更早發(fā)現(xiàn)一些新的抗腫瘤機(jī)制和靶點(diǎn)，在某些腫瘤或某一類抗癌藥品上取得了巨大優(yōu)勢(shì)。

　　我國(guó)制藥工業(yè)起步較晚，大部分制藥企業(yè)以仿制藥為主，現(xiàn)在越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)藥企開(kāi)始立足創(chuàng)新，也出現(xiàn)了不少聚焦于新藥研發(fā)的初創(chuàng)企業(yè)，研發(fā)實(shí)力大幅提升。

　　然而，新藥研發(fā)繞不過(guò)一般規(guī)律，即：一個(gè)成功上市的新藥，自立項(xiàng)至上市通常需要經(jīng)歷8～10年，最快也要5～6年，所以我們還需要時(shí)間積累。隨著國(guó)內(nèi)企業(yè)的創(chuàng)新藥研發(fā)越來(lái)越快、越來(lái)越多、越來(lái)越好，我國(guó)對(duì)優(yōu)秀進(jìn)口抗癌藥的依賴也將逐漸減少。

　　問(wèn)：我國(guó)已上市的創(chuàng)新抗癌藥有哪些?

　　答：在進(jìn)口藥領(lǐng)域，近年歐美獲批的抗癌創(chuàng)新藥，大部分都已在我國(guó)獲批，獲批的間隔也一再縮短，以滿足癌癥患者的需求。比如在肺癌治療領(lǐng)域，首個(gè)克服靶向治療耐藥的奧希替尼(AZD9291)，美國(guó)于2015年底批準(zhǔn)，我國(guó)在2017年初批準(zhǔn)，相差17個(gè)月;與已上市靶向藥物對(duì)比取得了生存獲益的達(dá)可替尼，美國(guó)在2018年10月批準(zhǔn)，我國(guó)在今年6月批準(zhǔn)，基本實(shí)現(xiàn)了同步批準(zhǔn)。在火熱的免疫治療(PD-1/PD-L1)領(lǐng)域，著名的O藥(納武利尤單抗注射液)和K藥(帕博利珠單抗注射液)都已在我國(guó)批準(zhǔn)，A藥(安替利珠單抗注射液)和D藥(度伐利尤單抗)已在審評(píng)……這些已上市的創(chuàng)新抗癌藥物基本覆蓋歐美創(chuàng)新藥物的大部分類型。

　　在PD-1/PD-L1領(lǐng)域，我國(guó)還有一些擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥陸續(xù)獲批上市，為公眾用藥提供了更多選擇。

　　問(wèn)：經(jīng)常聽(tīng)說(shuō)PD-1/PD-L1、CAR-T，它們?cè)趯?duì)抗癌癥時(shí)有什么優(yōu)勢(shì)?

　　答：PD-1/PD-L1和CAR-T和傳統(tǒng)抗腫瘤治療在療效和安全性方面存在較大的差別：

　　PD-1/PD-L1通過(guò)解除腫瘤對(duì)細(xì)胞免疫的抑制作用，激活人體T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤作用，它的有效性主要體現(xiàn)在惡性實(shí)體瘤，在多種惡性實(shí)體瘤中均證實(shí)有效，但總體在非選擇人群的有效率只有20%左右，部分實(shí)體瘤如霍奇金淋巴瘤的有效率很高;在部分腫瘤比如胃癌和胰腺癌，還未證實(shí)有效;在另一些明確的實(shí)體瘤比如肺癌和結(jié)直腸癌中，它的療效與腫瘤PD-L1的表達(dá)或其它療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物有關(guān)。

　　在安全性方面，因?yàn)镻D-1/PD-L1的機(jī)制是激活機(jī)體對(duì)腫瘤的細(xì)胞免疫，它的總體安全性優(yōu)于傳統(tǒng)的細(xì)胞毒性藥物，甚至優(yōu)于一些小分子靶向藥;但它激活免疫的機(jī)制也可能帶來(lái)免疫相關(guān)不良反應(yīng)，如免疫性腸炎、免疫性肺炎和免疫性腎炎，部分免疫不良反應(yīng)如免疫性心肌炎的發(fā)生率低，但嚴(yán)重性高，也是需要醫(yī)生和患者在用藥過(guò)程中警惕的。

　　CAR-T全稱是嵌合抗原受體T淋巴細(xì)胞，是人體T細(xì)胞在體外經(jīng)過(guò)基因改造后回輸進(jìn)入體內(nèi)，可以識(shí)別和清除特定的細(xì)胞。目前已有兩個(gè)特異性識(shí)別CD-19陽(yáng)性細(xì)胞的CAR-T藥物在國(guó)外完成臨床試驗(yàn)，并被歐美日等國(guó)家批準(zhǔn)用于治療兒童晚期急性B細(xì)胞淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)和晚期成人大B細(xì)胞淋巴瘤。CAR-T細(xì)胞是全新的細(xì)胞免疫治療方法，在給患者帶來(lái)全新治療機(jī)會(huì)的同時(shí)，在治療過(guò)程中可能出現(xiàn)多種不良反應(yīng)，需要醫(yī)生、患者和家屬高度關(guān)注。

　　問(wèn)：怎樣看待抗癌藥的副作用?

　　答：中國(guó)有句俗話，“是藥三分毒”。有的抗癌藥本身就是從有毒的化學(xué)物質(zhì)中發(fā)現(xiàn)，比如用于治療白血病的藥物氮芥，最早就是化學(xué)武器。

　　但即便是副作用較強(qiáng)的傳統(tǒng)化療藥，臨床也有有效方法來(lái)預(yù)防和改善癥狀，比如止吐藥可以預(yù)防化療引起的惡心嘔吐，升白藥物可以預(yù)防化療導(dǎo)致的白細(xì)胞降低和繼發(fā)的感染等。

　　現(xiàn)在新的靶向藥抗癌藥對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性很高，較傳統(tǒng)化療藥的不良反應(yīng)已顯著降低，而且很多抗癌藥都要在醫(yī)院使用，總體副作用是可控的。

　　問(wèn)：抗癌藥是不是很貴?

　　答：抗癌藥的價(jià)格由多種因素決定，主要包括研發(fā)、生產(chǎn)和銷售成本。抗癌創(chuàng)新藥的確很貴，源于它的高研發(fā)成本。

　　一個(gè)抗癌藥在做臨床試驗(yàn)前，要經(jīng)過(guò)大量研究來(lái)論證藥物的抗癌機(jī)制是否可行，確定先導(dǎo)化合物結(jié)構(gòu)，對(duì)化合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾和篩選，并進(jìn)行動(dòng)物的體內(nèi)外研究進(jìn)行概念驗(yàn)證，最終選擇最優(yōu)結(jié)構(gòu)分子進(jìn)入人體試驗(yàn)階段，在進(jìn)入臨床試驗(yàn)前有的企業(yè)會(huì)篩選幾萬(wàn)至上百萬(wàn)的化合物，這需要成本。

　　獲得工藝質(zhì)量基本穩(wěn)定的藥物開(kāi)展試驗(yàn)，需要投入藥學(xué)開(kāi)發(fā)成本。

　　最大的成本和不確定性來(lái)自臨床試驗(yàn)，需要投入幾年時(shí)間和數(shù)以億計(jì)資金的臨床研發(fā)運(yùn)營(yíng)成本，還存在很高的失敗率。

　　可以說(shuō)，獲批上市的抗癌新藥都是千軍萬(wàn)馬過(guò)獨(dú)木橋——部分藥物有效性沒(méi)能確證，部分藥物存在一定療效但安全性存在問(wèn)題，不能證實(shí)優(yōu)于現(xiàn)有治療或與現(xiàn)有治療相當(dāng)。而這些研發(fā)失敗的藥物，成本也會(huì)加在最終上市的新藥上。因此，較低的研發(fā)成功率和高研發(fā)成本是抗癌創(chuàng)新藥貴的因素。

　　絕大部分仿制抗癌藥僅需做臨床研究，研發(fā)成本大大降低，且一個(gè)品種市場(chǎng)上通常有多家企業(yè)進(jìn)行仿制，仿制藥的價(jià)格會(huì)遠(yuǎn)低于創(chuàng)新藥。以慢性髓性白血病治療的一線用藥甲磺酸伊馬替尼(格列衛(wèi))為例：2002年“格列衛(wèi)”進(jìn)入中國(guó)時(shí)，定價(jià)為23500元/盒，一名患者一年的藥物費(fèi)用超過(guò)28萬(wàn)元;2018年，經(jīng)醫(yī)保談判后，每盒價(jià)格降至1萬(wàn)元出頭;2013年，國(guó)內(nèi)藥企生產(chǎn)的仿制藥甲磺酸伊馬替尼(昕維)上市并于2018年通過(guò)仿制藥一致性評(píng)價(jià)，每盒價(jià)格不及“格列衛(wèi)”的1/9，切實(shí)降低了患者的藥費(fèi)負(fù)擔(dān)。

　　問(wèn)：國(guó)產(chǎn)仿制抗癌藥的療效和進(jìn)口原研藥一樣嗎?

　　答：是的，最終通過(guò)審評(píng)審批獲得上市許可的仿制藥，是與進(jìn)口原研藥在質(zhì)量和療效方面均具有一致性的，是可以在臨床上替代原研藥使用的。我國(guó)從政策保障和科學(xué)性等多層面保障仿制藥與原研藥的臨床可替代。

　　政策保障上，2015年8月，國(guó)務(wù)院發(fā)布的《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評(píng)審批制度的意見(jiàn)》(國(guó)發(fā)〔2015〕44號(hào))指出，要提高藥品審批標(biāo)準(zhǔn)，將仿制藥由此前的“仿已有國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的藥品”調(diào)整為“仿與原研藥品質(zhì)量和療效一致的藥品”，仿制藥審評(píng)審批要以原研藥品作為參比制劑，確保新批準(zhǔn)的仿制藥質(zhì)量和療效與原研藥品一致，該文件同時(shí)指出對(duì)于已經(jīng)批準(zhǔn)上市的仿制藥，按與原研藥品質(zhì)量和療效一致的原則分期分批進(jìn)行一致性評(píng)價(jià)。2016年3月，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于開(kāi)展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的意見(jiàn)》(國(guó)辦發(fā)〔2016〕8號(hào))指出，化學(xué)藥品新注冊(cè)分類實(shí)施前批準(zhǔn)上市的仿制藥，凡未按照與原研藥品質(zhì)量和療效一致原則審批的，均須開(kāi)展質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)。2018年4月，國(guó)務(wù)院辦公廳發(fā)布的《關(guān)于改革完善仿制藥供應(yīng)保障及使用政策的意見(jiàn)》(國(guó)辦發(fā)〔2018〕20號(hào))再次指出加快推進(jìn)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作，仿制藥按與原研藥質(zhì)量和療效一致的原則受理和審評(píng)審批，促進(jìn)仿制藥替代使用。

　　科學(xué)性方面，首先針對(duì)參比制劑工作，我國(guó)成立專項(xiàng)工作組，通過(guò)嚴(yán)格的工作程序，經(jīng)過(guò)專家會(huì)討論，嚴(yán)格執(zhí)行參比制劑的遴選、確認(rèn)和公開(kāi)發(fā)布工作，以此達(dá)到仿制藥“仿制標(biāo)桿”的唯一性、高標(biāo)準(zhǔn)，從而保障以此標(biāo)桿進(jìn)行仿制研究的仿制藥獲批上市后可以與參比制劑(原研藥)質(zhì)量和療效一致。其次是技術(shù)審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)方面，我國(guó)目前無(wú)論用于新批仿制藥上市的審評(píng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)還是用于仿制藥一致性評(píng)價(jià)的審評(píng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，均與美國(guó)和歐盟等先進(jìn)監(jiān)管機(jī)構(gòu)的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)基本一致，藥審中心技術(shù)審評(píng)人員均堅(jiān)持以“最嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)”開(kāi)展技術(shù)審評(píng)工作。

　　綜上可見(jiàn)，無(wú)論是新批仿制藥還是通過(guò)仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的仿制藥，均是在國(guó)家強(qiáng)有力的全面政策保障下和“最嚴(yán)格的科學(xué)標(biāo)準(zhǔn)”下通過(guò)審評(píng)審批的，均可在質(zhì)量和療效上達(dá)到與原研藥一致，最終實(shí)現(xiàn)臨床可替代原研藥。

　　問(wèn)：抗癌藥是越新越好、越貴越好嗎?

　　答：抗癌藥并不是越新越好，格列衛(wèi)已經(jīng)上市20年了，但它在慢粒等疾病中仍具有不可替代的作用，而它的仿制藥也已在中國(guó)上市并有了通過(guò)一致性評(píng)價(jià)的品種，價(jià)格已大大降低。

　　抗癌藥也不是越貴越好，醫(yī)生要根據(jù)患者罹患腫瘤的具體分類、分期、特定基因或蛋白的檢測(cè)結(jié)果，以及既往接受過(guò)哪些治療和對(duì)治療的反應(yīng)，綜合選擇最適合患者的治療手段。患者在最終選擇有限的情況下，就要根據(jù)經(jīng)濟(jì)情況選擇能夠承受的抗癌藥。腫瘤治療也講究性價(jià)比，在有限的費(fèi)用下?tīng)?zhēng)取得到更好的治療效果，這是醫(yī)生、患者和藥監(jiān)人員的共同目標(biāo)。